A dextroanfetamina (D-AMP) pertence a uma classe de estimulantes do sistema nervoso central. A Food and Drug Administration dos EUA classifica-a como uma substância da lista II com um elevado potencial de abuso. Os medicamentos com libertação imediata e retardada de anfetamina são aprovados pela FDA para o tratamento da PHDA e da narcolepsia, tanto em adultos como em crianças. A dextroanfetamina é diferente do seu reflexo - a levoanfetamina - porque tem uma estimulação mais pronunciada do sistema nervoso devido à dopamina, e menos - devido à norepinefrina.
Síntese da dextroanfetamina a partir de P2P
Propriedades físico-químicas e formas da substância.
Fundamentalmente, a dextroanfetamina, bem como o racemato de anfetamina, tem o aspeto de um líquido oleoso volátil incolor com um cheiro caraterístico a "peixe" e é bem solúvel em solventes orgânicos. O seu ponto de ebulição é de 200-203 °C. O enantiómero pode ter um aspeto pulverulento com a formação de pequenas "pedras" de cor branca ou amarelo-claro/creme, com um odor fraco, fracamente higroscópico, parcialmente solúvel em água quando se apresenta sob a forma de comprimido. Encontra-se mais frequentemente sob a forma de sulfato, cloridrato, sucrato e muito raramente sob a forma de fosfato. Regra geral, a dextroanfetamina faz parte de vários medicamentos como "Aderral" e "Dexedrine", onde se encontra sob a forma de sucrato e sulfato em concentrações de 25% do volume total. Também faz parte de "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", onde se encontra no estado proactivo de dimesilato de lisdexanfetamina; a fermentação com l-lisina metaboliza-a na forma ativa de d-anfetamina; "Dexedrine". Outros nomes comerciais de medicamentos incluem: Sulfato de dexedrina, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedrina, Diocurb, Dextrostat.
Farmacocinética.
Quando administrada, a anfetamina é metabolizada por hidroxilação, sendo o principal citocromo o CYP2D6, beta-hidroxilação (DBH) e desaminação oxidativa (FMO3); existem outras enzimas menos envolvidas no metabolismo da anfetamina, como a butirato-CoA ligase e a glicina-N-aciltransferase. A biodisponibilidade (com pH gastrointestinal inalterado) atinge 70-75% para o racemato e até 80-83% para a dextroanfetamina. A ligação às proteínas plasmáticas atinge 15-30% de acordo com várias fontes em pessoas saudáveis, o volume de distribuição é moderado, a substância atravessa ativamente a barreira hemato-encefálica com um coeficiente variável de 17p. T1/2 é de cerca de 7-15 horas, dependendo de muitos factores, incluindo o pH da urina (com uma aceleração da semi-vida a valores mais baixos). Imax - 15-70 minutos. A dosagem letal do isómero d da anfetamina não foi estudada; no entanto, existem conclusões teóricas sobre grandes valores de DL 50 de 5-10% a partir dos dados extrapolados disponíveis do racemato padrão do sulfato de anfetamina (98-130 mg/kg). A anfetamina é eliminada quase nos mesmos indicadores qualitativos dos metabolitos conhecidos; contudo, o volume de ácido hipúrico, glicuronido de benzoílo e norefedrina é significativamente menor (60% dos dados totais), o que se deve à especificidade deste racemato no contexto do metabolismo ao nível da desaminação. Em estudos com roedores, foi comprovada uma diminuição pronunciada da genotoxicidade em comparação com o racemato de anfetamina padrão na dose de 4600 mg/ml.
Mecanismo de ação.
O mecanismo de ação farmacodinâmico quase não difere da forma fundamental da anfetamina. Através da inibição e reversão dos transportadores de serotonina, norepinefrina e dopamina, interação com o TAAR1, o que, em última análise, leva a um aumento da concentração de monoaminas e catecolaminas simultaneamente na fenda sináptica (o espaço é de 10-50 nm de largura entre as membranas, os bordos são reforçados por contactos intercelulares). Uma caraterística importante da dextroanfetamina, especificamente, é o facto de a afinidade do enantiómero do lado direito com o TAAR1 ser muito maior (15-30%, de acordo com várias fontes), e o VMAT2 captar uma quantidade menor deste enantiómero, e a afinidade mínima para o transportador de serotonina, em contraste com o do lado esquerdo, e a carga de sistemas como o CDK5R1, o DLG1 e o CAMKIIAA ser significativamente menor com efeitos clínicos equivalentes.
Não menos importante é o facto científico identificado pela Novascreen BioSciences Corporation de que, devido à menor afinidade por uma série de receptores (a1, a2, b-adrenoreceptores, mu-opióide, histamina, CCK, NK, GABA, ETeA e outros), a gravidade dos efeitos clínicos secundários indesejáveis e outras consequências negativas a nível molecular são significativamente menores, o que determina a prioridade desta forma particular da substância com a preservação dos correspondentes efeitos clínicos desejados. O efeito líquido destas propriedades de ação múltipla é que a d-anfetamina aumenta a "disponibilidade" ou a capacidade de concentração das catecolaminas no espaço extracelular, invertendo o transporte das catecolaminas a partir da extremidade terminal do neurónio, o que é também uma das características do enantiómero rotativo direito. Os indicadores de inibição da captação de [3 H] pelos sinaptossomas do cérebro de rato pelo d-enantiómero variam e diferem significativamente do racemato de anfetamina. Para a norepinefrina, Ki = nM a um valor de 45-50, para a dopamina 82-200, para a 5-HT, os indicadores variam de 1840 a 3830 em modelos de cérebro de rato. Um efeito mais "suave" do ciclo de dependência desta forma de anfetamina é consequência de uma sobreexpressão relativamente menor de FosB no núcleo accumbens, da presença de efeitos positivos e da ausência de inibição do CREB por proteínas e serina fosfotases, precisamente devido a uma menor afinidade e influência nos sistemas glutamatérgicos e serotoninérgicos. Os efeitos neuroquímicos em comparação têm também uma capacidade distintiva; nos estudos de Heal e Wickens, foram detectadas alterações na atividade motora, cujo valor máximo era 3 a 4 vezes inferior ao da ingestão de cloridrato ou sulfato de anfetamina, o que está diretamente relacionado com a taxa e a correção molecular da saída de dopamina no striatum do cérebro.
Embora as experiências in vitro forneçam uma boa perspetiva dos mecanismos individuais, a eficácia da anfetamina em relação a outros agonistas monoaminérgicos indirectos, por exemplo os inibidores clássicos da recaptação, só pode ser estimada a partir de experiências in vivo. Utilizámos a microdiálise intracerebral de sonda dupla para explorar os efeitos in vivo da d- e da l-anfetamina no rato espontaneamente hipertenso (SHR), que foi proposto como modelo roedor da PHDA. Ambos os isómeros da anfetamina aumentaram, de forma dependente da dose, as concentrações extracelulares de noradrenalina no córtex pré-frontal (CPF) e de dopamina no striatum. A farmacodinâmica dos seus efeitos é típica da relatada para os agentes libertadores de monoaminas, ou seja, um rápido início de ação com picos de aumento do efluxo de noradrenalina e dopamina que ocorrem aos 30-45 minutos, grandes efeitos (400-450% da linha de base para a noradrenalina e 700-1500% da linha de base para a dopamina), com um declínio relativamente rápido após o máximo. Embora não tenham sido incluídos resultados comparativos nesta revisão, a magnitude dos aumentos produzidos pelos isómeros da anfetamina é superior à dos inibidores clássicos da recaptação, como a atomoxetina ou a bupropiona, e não existe um limite máximo dose-efeito para as acções da anfetamina.
Ao comparar os efeitos dos fármacos sobre o efluxo de catecolaminas no CPF, é importante considerar a neuroanatomia altamente invulgar desta região cerebral. A densidade de sítios DAT nos neurónios dopaminérgicos do CPF é muito baixa e, consequentemente, a maior parte da dopamina libertada é sequestrada via NET para os neurónios noradrenérgicos. Apesar de existirem poucos sítios DAT nos neurónios dopaminérgicos do CPF, a sua capacidade de recaptação é suficiente para que a anfetamina evoque uma libertação substancial de dopamina a partir deles, embora tenha sido sugerido que grande parte da libertação de dopamina no CPF provém de neurónios noradrenérgicos. Nos estudos do Shire Development em modelos in vivo, foi comprovada uma diferença estatisticamente significativa. O D-AMP influenciou de forma diferente os componentes cognitivos do controlo impulsivo: a proporção de escolha impulsiva diminuiu com o mesmo nível de recompensa, o que também confirma a eficácia deste enantiómero.
Métodos de utilização e doses.
A dose recreativa do enantiómero d da anfetamina começa em 40-60 mg por via oral; em caso de tolerância, a dose inicial pode ser aumentada até 120-160 mg por via oral. Quando administrada por via intranasal, recomenda-se a utilização de uma dose inicial de 30-50 mg. A administração parentérica desta forma só é permitida no caso de se obter uma solução pura. Quaisquer comprimidos ou pós são recomendados para utilização apenas por administração oral e intranasal. No caso da administração parentérica, a dose inicial é de 0,15-0,24 mg/kg.
Apresentação clínica da intoxicação por anfetaminas.
Os sintomas acima referidos são "ligeiros", a sua gravidade é até 40% inferior à da forma combinada. Por conseguinte, efeitos indesejáveis negativos como dificuldade em urinar, perturbações do ritmo cardíaco, aumento da frequência cardíaca, aumento da pressão arterial, aumento da transpiração, temperatura corporal elevada, náuseas, dilatação das pupilas ocorrem exclusivamente em doses elevadas e são proporcionalmente diferentes em comparação com o racemato.
1. Euforia e uma sensação de aumento de energia;
2. Vigília prolongada;
3. Ideias ou acções grandiosas;
4. Comportamento violento ou agressivo;
5. Viés de confirmação;
6. Labilidade do humor;
7. Comportamento caracterizado por estereótipos repetidos;
8. Ilusões auditivas, visuais ou tácteis;
9. Distorção da personalidade;
10. Supressão do apetite.
Além disso, as pessoas que usam D-AMP devem ter pelo menos dois dos seguintes sinais para serem diagnosticadas:
1. Taquicardia;
2. Hipertensão arterial;
3. Sudorese e calafrios febris;
4. Náuseas ou vómitos;
5. Fraqueza muscular;
6. Dor ou desconforto atrás do esterno;
7. Agitação psicomotora;
8. Dilatação da pupila.
Os sintomas de intoxicação por D-AMP incluem principalmente sinais de complicações cardiovasculares e do sistema nervoso. As perturbações respiratórias são menos frequentes.
Perturbações cardíacas: a hipertensão e a taquicardia são as mais frequentes, quando se tomam doses baixas. É também possível uma bradicardia inicial devido a um aumento do tónus parassimpático. As arritmias (supraventriculares são frequentes) podem ser causadas por uma crise simpática ou por um bloqueio dos canais rápidos de sódio. A isquemia e o enfarte do miocárdio são causados por espasmo coronário, que atinge um máximo 30 minutos após a utilização de D-AMP intranasal e coincide com o pico de concentração do fármaco no sangue. Após 90 minutos, pode desenvolver-se um novo espasmo coronário, que está associado à acumulação de metabolitos de D-AMP. Um aumento da agregação plaquetária leva à formação de coágulos sanguíneos nos vasos coronários. Além disso, a necessidade de oxigénio do miocárdio aumenta. Uma complicação rara é a rutura da aorta.
Instruções especiais, interacções com outras substâncias.
As contra-indicações absolutas da utilização de qualquer forma de anfetamina são: aterosclerose vascular grave, quaisquer doenças cardiovasculares sintomáticas, ingestão de MAO (e 14 dias após o último ato de utilização do medicamento deste grupo), glaucoma, hipertiroidismo.
A regra "não-ADIOS":
Não alcoólicos - não é recomendado o uso com álcool.
Não-dissociativos - não é recomendado o uso com drogas dissociativas.
Não-iMAO - não é recomendada a utilização com inibidores da monoamina oxidase.
Não opiáceos - não é recomendada a utilização com agonistas dos receptores opiáceos.
Não estimulantes - não se recomenda a utilização com estimulantes.
1. Quando se utiliza D-AMP juntamente com medicamentos do grupo dos inibidores da PDE-5, o risco de desenvolver efeitos secundários de ambas as substâncias aumenta. Efeitos secundários mais comuns: dor de cabeça intensa de natureza espástica, náuseas. A incidência de desenvolvimento de condições críticas graves é baixa.
2. Quando se utiliza D-AMP juntamente com marijuana, existe o risco de ocorrência de aumento da pressão arterial, dor de cabeça, tremores finos, secura da boca. A probabilidade de desenvolver condições críticas graves é baixa.
3. Ao utilizar o D-AMP com neurolépticos/tranquilizantes, existe um risco elevado de nivelamento dos principais efeitos do D-AMP. A probabilidade de desenvolvimento de estados críticos graves é baixa (nos casos em que não há contra-indicações para a toma de neurolépticos).
4. Não se recomenda a utilização de D-AMP durante o tratamento com medicamentos antibacterianos, antivirais e antifúngicos, hormonas, anticoagulantes.
5. Não é recomendada a utilização de D-AMP durante qualquer manipulação cirúrgica e no tempo antes e depois disso durante um determinado período (o período é identificado individualmente).
6. Não é recomendada a utilização de D-AMP em caso de diagnóstico de qualquer perturbação do sistema cardiovascular, dos rins, do fígado, dos pulmões e do sistema nervoso central.
7. Não é recomendada a utilização de D-AMP durante a gravidez e o aleitamento.
Em dois estudos publicados anteriormente, Jasinski e Krishnan compararam os efeitos subjectivos da d-anfetamina IR em voluntários humanos com experiência em drogas quando estes compostos foram administrados por via intravenosa e oral. No ensaio em que compararam estes compostos após administração oral, a d-anfetamina IV (40 mg (29,6 mg de base de d-anfetamina)) evocou um aumento estatisticamente significativo em relação ao placebo no "gosto pela droga" na escala do Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), ao passo que a dose equivalente de d-anfetamina (100 mg, oral) não o fez. Além disso, o momento do pico do efeito farmacológico da d-anfetamina foi substancialmente retardado em comparação com a d-anfetamina IR, em 3,0 h versus 1,5-2,0 h. Quando a d-anfetamina foi administrada numa dose aumentada de 150 mg, aumentou significativamente a pontuação do DQRS "Gosto pela droga" numa extensão equivalente à da d-anfetamina IR (40 mg oral). No entanto, o pico do efeito da dose mais elevada de d-anfetamina foi ainda mais tardio, às 4,0 h. Quando a via intravenosa foi explorada, a d-anfetamina IR (20 mg intravenosa) produziu um pico de pontuação de "gosto pela droga" 20 minutos após a administração, que coincidiu com a Cmax plasmática. Em contraste, a dose equivalente de d-anfetamina (50 mg intravenosa) não aumentou significativamente o "gosto pela droga" em relação ao placebo, e o Cmax da d-anfetamina plasmática ocorreu consideravelmente mais tarde, às 2,0 h. Ambos os compostos produziram valores equivalentes de AUC0-24h, mas em comparação com a dose equivalente de d-anfetamina IR, o Cmax da d-anfetamina plasmática foi três vezes menor para a lisdexamfetamina e o tmax foi três vezes maior.
Primeiros socorros em caso de sobredosagem.
O mecanismo de toxicidade está principalmente relacionado com o excesso de dopamina extracelular, norepinefrina e serotonina. A síndrome clínica primária envolve efeitos neurológicos e cardiovasculares proeminentes, mas as complicações secundárias podem envolver efeitos renais, musculares, pulmonares e gastrointestinais. Hiperatividade, hipertermia, taquicardia, taquipneia, midríase, tremores, convulsões e alteração do estado mental são alguns dos sinais e sintomas mais comuns da intoxicação por anfetaminas. O diagnóstico pode ser confirmado através da deteção de anfetaminas no conteúdo estomacal ou no vómito ou através de um exame toxicológico de urina positivo para drogas ilícitas. O rastreio falso-positivo de anfetaminas pode surgir após uma sobredosagem de trazodona ou de bupropiona. Não existe antídoto para a toxicidade da anfetamina; no entanto, o carvão ativado é um tratamento de emergência. Nos doentes que podem beber com segurança, recomenda-se a administração de carvão ativado, 1 a 2 g/kg até 100 g por via oral, se a ingestão tiver ocorrido na hora anterior. A toxicidade relacionada com as anfetaminas requer uma gestão através do controlo dos sinais cardiovasculares e do sistema nervoso central que põem em risco a vida do doente, num ambiente calmo.
Indicações para ir ao hospital ou chamar uma ambulância: perturbação ou ausência de consciência, perturbação da fala, atividade motora, falta de orientação no espaço e no tempo, dor intensa atrás do esterno com duração superior a meia hora, aumento da temperatura corporal superior a 38,0 C ou hipertermia com duração superior a meia hora, aumento da tensão arterial superior a 180/110 mmHg sem efeito da terapêutica hipotensora.
1. O tratamento de doentes com tensão arterial superior a 140/95 mm Hg inclui um comprimido de um beta-bloqueador sem atividade simpaticomimética intrínseca, um comprimido de um inibidor da ECA, após 30 minutos - um comprimido de um tranquilizante (0,25 mg de alprazolam).
2. Em doentes com ansiedade intensa, ataque de pânico, psicose: um comprimido de um tranquilizante e um comprimido de um neuroléptico com efeito sedativo, ajuda psicológica, psicoterapia de emergência.
3. Em pacientes com dor no esterno, desconforto no peito: um comprimido de bloqueadores lentos dos canais de cálcio da terceira geração, reduzindo reflexivamente a frequência cardíaca, um comprimido de um inibidor da ECA da 3ª geração OU um comprimido de um agonista dos efeitos da imidazolina OU um comprimido; se a síndrome da dor não se tornar menos intensa em 20 minutos, recomenda-se ir ao hospital.
4. Em caso de aumento da temperatura corporal não superior a 37,5 C, recomenda-se uma observação dinâmica durante meia hora. Não é necessário tratamento farmacológico. Se a hipertermia persistir durante mais de meia hora (na ausência de causas externas), recomenda-se a deslocação ao hospital.
5. Nos doentes com cefaleias intensas, recomenda-se a utilização de antiespasmódicos em combinação com ervas medicinais sedativas ou tranquilizantes em doses baixas. Se a cefaleia estiver associada a vómitos, recomenda-se uma injeção intramuscular de metoclopramida 2,0 ml. As náuseas isoladas e a dispepsia funcional não requerem tratamento farmacológico.
6. Em caso de tremores, convulsões moderadas ou agitação psicomotora ligeira, recomenda-se o uso de tranquilizantes. Aconselha-se vivamente a não utilização de neurolépticos nestes casos.
Um beta-bloqueador como o propranolol pode ajudar a gerir as taquiarritmias cardíacas. Considerar nitroprussiato intravenoso (começar com 0,5 a 1 mcg/kg por minuto e titular conforme necessário) para hipertensão grave. Devem ser administrados fluidos intravenosos, uma vez que contrariam a hipertermia, ajudam a manter a função renal e ajudam a promover a eliminação da anfetamina e dos seus análogos. Em casos de agitação grave, os médicos devem considerar um tratamento agressivo para evitar hipertensão maligna, rabdomiólise, hipertermia e convulsões. A evidência apoia a utilização de grandes doses de benzodiazepinas para tratar a psicose e a agitação relacionadas com a sobredosagem de anfetaminas. Nos casos em que a agitação, o delírio e as perturbações do movimento não respondem às benzodiazepinas, podem ser administradas terapias de segunda linha, incluindo antipsicóticos como a ziprasidona ou o haloperidol, agonistas dos receptores alfa-adrenérgicos centrais como a dexmedetomidina ou o propofol. Em casos graves, pode ser necessária paralisia neuromuscular, intubação e medidas de arrefecimento ativo. Em doentes com taquicardia, obter ECG e considerar a telemetria. Utilizar fluidos intravenosos e sedação para controlar os sintomas cardíacos. Em casos de hipertensão grave, considerar nitroprussiato intravenoso. Administrar solução salina normal a 0,9% e monitorizar a creatina quinase (CK), os electrólitos e a creatinina é a melhor forma de gerir a rabdomiólise.
Existem relatos de casos relativos à cardiomiopatia de Takotsubo (CTT), também conhecida como cardiomiopatia induzida pelo stress, que é desencadeada por overdose de anfetaminas. Num caso, um doente apresentou-se no serviço de urgência após a ingestão de 30 comprimidos de sal de anfetamina com sintomas de dor torácica e falta de ar. Na altura da apresentação, as enzimas cardíacas estavam elevadas, o eletrocardiograma não apresentava alterações e a fração de ejeção (FE) era de 25% a 30% com hipocinesia grave. No entanto, 24 horas depois, os sintomas foram resolvidos e um ecocardiograma repetido três dias depois mostrou uma FE de 60% sem anomalias regionais de movimento da parede.
Termos de deteção e regras de armazenamento.
Regra geral, o armazenamento do racemato de anfetamina, bem como do d-enantiómero, deve ser efectuado num local protegido da luz e da humidade, de preferência à temperatura ambiente ou a uma temperatura de pelo menos 5 °C e não superior a 40 °C. Pode ser armazenado em papel alimentar ou em embalagens de politereftalato de etileno sem conteúdo metálico.
Após uma única utilização intranasal de dextroanfetamina, o período de deteção na urina, quando se utilizam métodos expressos de investigação, é de cerca de 46-72 horas, com utilização oral até 120-220 horas. A utilização sistemática prolongada de dextroanfetamina não foi estudada no contexto da identificação dos metabolitos, embora, teoricamente, se saiba que existe uma elevada probabilidade de detetar os principais metabolitos por PFIA ou cromatografia-espetrometria de massa durante 1,5-2 meses após a última utilização de anfetamina (que é inferior à do racemato de anfetamina). O período de deteção dos metabolitos da dextroanfetamina no cabelo é de 2,5-3 meses.
Síntese da dextroanfetamina a partir de P2P
Propriedades físico-químicas e formas da substância.
Fundamentalmente, a dextroanfetamina, bem como o racemato de anfetamina, tem o aspeto de um líquido oleoso volátil incolor com um cheiro caraterístico a "peixe" e é bem solúvel em solventes orgânicos. O seu ponto de ebulição é de 200-203 °C. O enantiómero pode ter um aspeto pulverulento com a formação de pequenas "pedras" de cor branca ou amarelo-claro/creme, com um odor fraco, fracamente higroscópico, parcialmente solúvel em água quando se apresenta sob a forma de comprimido. Encontra-se mais frequentemente sob a forma de sulfato, cloridrato, sucrato e muito raramente sob a forma de fosfato. Regra geral, a dextroanfetamina faz parte de vários medicamentos como "Aderral" e "Dexedrine", onde se encontra sob a forma de sucrato e sulfato em concentrações de 25% do volume total. Também faz parte de "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", onde se encontra no estado proactivo de dimesilato de lisdexanfetamina; a fermentação com l-lisina metaboliza-a na forma ativa de d-anfetamina; "Dexedrine". Outros nomes comerciais de medicamentos incluem: Sulfato de dexedrina, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedrina, Diocurb, Dextrostat.
Farmacocinética.
Quando administrada, a anfetamina é metabolizada por hidroxilação, sendo o principal citocromo o CYP2D6, beta-hidroxilação (DBH) e desaminação oxidativa (FMO3); existem outras enzimas menos envolvidas no metabolismo da anfetamina, como a butirato-CoA ligase e a glicina-N-aciltransferase. A biodisponibilidade (com pH gastrointestinal inalterado) atinge 70-75% para o racemato e até 80-83% para a dextroanfetamina. A ligação às proteínas plasmáticas atinge 15-30% de acordo com várias fontes em pessoas saudáveis, o volume de distribuição é moderado, a substância atravessa ativamente a barreira hemato-encefálica com um coeficiente variável de 17p. T1/2 é de cerca de 7-15 horas, dependendo de muitos factores, incluindo o pH da urina (com uma aceleração da semi-vida a valores mais baixos). Imax - 15-70 minutos. A dosagem letal do isómero d da anfetamina não foi estudada; no entanto, existem conclusões teóricas sobre grandes valores de DL 50 de 5-10% a partir dos dados extrapolados disponíveis do racemato padrão do sulfato de anfetamina (98-130 mg/kg). A anfetamina é eliminada quase nos mesmos indicadores qualitativos dos metabolitos conhecidos; contudo, o volume de ácido hipúrico, glicuronido de benzoílo e norefedrina é significativamente menor (60% dos dados totais), o que se deve à especificidade deste racemato no contexto do metabolismo ao nível da desaminação. Em estudos com roedores, foi comprovada uma diminuição pronunciada da genotoxicidade em comparação com o racemato de anfetamina padrão na dose de 4600 mg/ml.
Mecanismo de ação.
O mecanismo de ação farmacodinâmico quase não difere da forma fundamental da anfetamina. Através da inibição e reversão dos transportadores de serotonina, norepinefrina e dopamina, interação com o TAAR1, o que, em última análise, leva a um aumento da concentração de monoaminas e catecolaminas simultaneamente na fenda sináptica (o espaço é de 10-50 nm de largura entre as membranas, os bordos são reforçados por contactos intercelulares). Uma caraterística importante da dextroanfetamina, especificamente, é o facto de a afinidade do enantiómero do lado direito com o TAAR1 ser muito maior (15-30%, de acordo com várias fontes), e o VMAT2 captar uma quantidade menor deste enantiómero, e a afinidade mínima para o transportador de serotonina, em contraste com o do lado esquerdo, e a carga de sistemas como o CDK5R1, o DLG1 e o CAMKIIAA ser significativamente menor com efeitos clínicos equivalentes.
Não menos importante é o facto científico identificado pela Novascreen BioSciences Corporation de que, devido à menor afinidade por uma série de receptores (a1, a2, b-adrenoreceptores, mu-opióide, histamina, CCK, NK, GABA, ETeA e outros), a gravidade dos efeitos clínicos secundários indesejáveis e outras consequências negativas a nível molecular são significativamente menores, o que determina a prioridade desta forma particular da substância com a preservação dos correspondentes efeitos clínicos desejados. O efeito líquido destas propriedades de ação múltipla é que a d-anfetamina aumenta a "disponibilidade" ou a capacidade de concentração das catecolaminas no espaço extracelular, invertendo o transporte das catecolaminas a partir da extremidade terminal do neurónio, o que é também uma das características do enantiómero rotativo direito. Os indicadores de inibição da captação de [3 H] pelos sinaptossomas do cérebro de rato pelo d-enantiómero variam e diferem significativamente do racemato de anfetamina. Para a norepinefrina, Ki = nM a um valor de 45-50, para a dopamina 82-200, para a 5-HT, os indicadores variam de 1840 a 3830 em modelos de cérebro de rato. Um efeito mais "suave" do ciclo de dependência desta forma de anfetamina é consequência de uma sobreexpressão relativamente menor de FosB no núcleo accumbens, da presença de efeitos positivos e da ausência de inibição do CREB por proteínas e serina fosfotases, precisamente devido a uma menor afinidade e influência nos sistemas glutamatérgicos e serotoninérgicos. Os efeitos neuroquímicos em comparação têm também uma capacidade distintiva; nos estudos de Heal e Wickens, foram detectadas alterações na atividade motora, cujo valor máximo era 3 a 4 vezes inferior ao da ingestão de cloridrato ou sulfato de anfetamina, o que está diretamente relacionado com a taxa e a correção molecular da saída de dopamina no striatum do cérebro.
Embora as experiências in vitro forneçam uma boa perspetiva dos mecanismos individuais, a eficácia da anfetamina em relação a outros agonistas monoaminérgicos indirectos, por exemplo os inibidores clássicos da recaptação, só pode ser estimada a partir de experiências in vivo. Utilizámos a microdiálise intracerebral de sonda dupla para explorar os efeitos in vivo da d- e da l-anfetamina no rato espontaneamente hipertenso (SHR), que foi proposto como modelo roedor da PHDA. Ambos os isómeros da anfetamina aumentaram, de forma dependente da dose, as concentrações extracelulares de noradrenalina no córtex pré-frontal (CPF) e de dopamina no striatum. A farmacodinâmica dos seus efeitos é típica da relatada para os agentes libertadores de monoaminas, ou seja, um rápido início de ação com picos de aumento do efluxo de noradrenalina e dopamina que ocorrem aos 30-45 minutos, grandes efeitos (400-450% da linha de base para a noradrenalina e 700-1500% da linha de base para a dopamina), com um declínio relativamente rápido após o máximo. Embora não tenham sido incluídos resultados comparativos nesta revisão, a magnitude dos aumentos produzidos pelos isómeros da anfetamina é superior à dos inibidores clássicos da recaptação, como a atomoxetina ou a bupropiona, e não existe um limite máximo dose-efeito para as acções da anfetamina.
Ao comparar os efeitos dos fármacos sobre o efluxo de catecolaminas no CPF, é importante considerar a neuroanatomia altamente invulgar desta região cerebral. A densidade de sítios DAT nos neurónios dopaminérgicos do CPF é muito baixa e, consequentemente, a maior parte da dopamina libertada é sequestrada via NET para os neurónios noradrenérgicos. Apesar de existirem poucos sítios DAT nos neurónios dopaminérgicos do CPF, a sua capacidade de recaptação é suficiente para que a anfetamina evoque uma libertação substancial de dopamina a partir deles, embora tenha sido sugerido que grande parte da libertação de dopamina no CPF provém de neurónios noradrenérgicos. Nos estudos do Shire Development em modelos in vivo, foi comprovada uma diferença estatisticamente significativa. O D-AMP influenciou de forma diferente os componentes cognitivos do controlo impulsivo: a proporção de escolha impulsiva diminuiu com o mesmo nível de recompensa, o que também confirma a eficácia deste enantiómero.
Métodos de utilização e doses.
A dose recreativa do enantiómero d da anfetamina começa em 40-60 mg por via oral; em caso de tolerância, a dose inicial pode ser aumentada até 120-160 mg por via oral. Quando administrada por via intranasal, recomenda-se a utilização de uma dose inicial de 30-50 mg. A administração parentérica desta forma só é permitida no caso de se obter uma solução pura. Quaisquer comprimidos ou pós são recomendados para utilização apenas por administração oral e intranasal. No caso da administração parentérica, a dose inicial é de 0,15-0,24 mg/kg.
Apresentação clínica da intoxicação por anfetaminas.
Os sintomas acima referidos são "ligeiros", a sua gravidade é até 40% inferior à da forma combinada. Por conseguinte, efeitos indesejáveis negativos como dificuldade em urinar, perturbações do ritmo cardíaco, aumento da frequência cardíaca, aumento da pressão arterial, aumento da transpiração, temperatura corporal elevada, náuseas, dilatação das pupilas ocorrem exclusivamente em doses elevadas e são proporcionalmente diferentes em comparação com o racemato.
1. Euforia e uma sensação de aumento de energia;
2. Vigília prolongada;
3. Ideias ou acções grandiosas;
4. Comportamento violento ou agressivo;
5. Viés de confirmação;
6. Labilidade do humor;
7. Comportamento caracterizado por estereótipos repetidos;
8. Ilusões auditivas, visuais ou tácteis;
9. Distorção da personalidade;
10. Supressão do apetite.
Além disso, as pessoas que usam D-AMP devem ter pelo menos dois dos seguintes sinais para serem diagnosticadas:
1. Taquicardia;
2. Hipertensão arterial;
3. Sudorese e calafrios febris;
4. Náuseas ou vómitos;
5. Fraqueza muscular;
6. Dor ou desconforto atrás do esterno;
7. Agitação psicomotora;
8. Dilatação da pupila.
Os sintomas de intoxicação por D-AMP incluem principalmente sinais de complicações cardiovasculares e do sistema nervoso. As perturbações respiratórias são menos frequentes.
Perturbações cardíacas: a hipertensão e a taquicardia são as mais frequentes, quando se tomam doses baixas. É também possível uma bradicardia inicial devido a um aumento do tónus parassimpático. As arritmias (supraventriculares são frequentes) podem ser causadas por uma crise simpática ou por um bloqueio dos canais rápidos de sódio. A isquemia e o enfarte do miocárdio são causados por espasmo coronário, que atinge um máximo 30 minutos após a utilização de D-AMP intranasal e coincide com o pico de concentração do fármaco no sangue. Após 90 minutos, pode desenvolver-se um novo espasmo coronário, que está associado à acumulação de metabolitos de D-AMP. Um aumento da agregação plaquetária leva à formação de coágulos sanguíneos nos vasos coronários. Além disso, a necessidade de oxigénio do miocárdio aumenta. Uma complicação rara é a rutura da aorta.
Instruções especiais, interacções com outras substâncias.
As contra-indicações absolutas da utilização de qualquer forma de anfetamina são: aterosclerose vascular grave, quaisquer doenças cardiovasculares sintomáticas, ingestão de MAO (e 14 dias após o último ato de utilização do medicamento deste grupo), glaucoma, hipertiroidismo.
A regra "não-ADIOS":
Não alcoólicos - não é recomendado o uso com álcool.
Não-dissociativos - não é recomendado o uso com drogas dissociativas.
Não-iMAO - não é recomendada a utilização com inibidores da monoamina oxidase.
Não opiáceos - não é recomendada a utilização com agonistas dos receptores opiáceos.
Não estimulantes - não se recomenda a utilização com estimulantes.
1. Quando se utiliza D-AMP juntamente com medicamentos do grupo dos inibidores da PDE-5, o risco de desenvolver efeitos secundários de ambas as substâncias aumenta. Efeitos secundários mais comuns: dor de cabeça intensa de natureza espástica, náuseas. A incidência de desenvolvimento de condições críticas graves é baixa.
2. Quando se utiliza D-AMP juntamente com marijuana, existe o risco de ocorrência de aumento da pressão arterial, dor de cabeça, tremores finos, secura da boca. A probabilidade de desenvolver condições críticas graves é baixa.
3. Ao utilizar o D-AMP com neurolépticos/tranquilizantes, existe um risco elevado de nivelamento dos principais efeitos do D-AMP. A probabilidade de desenvolvimento de estados críticos graves é baixa (nos casos em que não há contra-indicações para a toma de neurolépticos).
4. Não se recomenda a utilização de D-AMP durante o tratamento com medicamentos antibacterianos, antivirais e antifúngicos, hormonas, anticoagulantes.
5. Não é recomendada a utilização de D-AMP durante qualquer manipulação cirúrgica e no tempo antes e depois disso durante um determinado período (o período é identificado individualmente).
6. Não é recomendada a utilização de D-AMP em caso de diagnóstico de qualquer perturbação do sistema cardiovascular, dos rins, do fígado, dos pulmões e do sistema nervoso central.
7. Não é recomendada a utilização de D-AMP durante a gravidez e o aleitamento.
Em dois estudos publicados anteriormente, Jasinski e Krishnan compararam os efeitos subjectivos da d-anfetamina IR em voluntários humanos com experiência em drogas quando estes compostos foram administrados por via intravenosa e oral. No ensaio em que compararam estes compostos após administração oral, a d-anfetamina IV (40 mg (29,6 mg de base de d-anfetamina)) evocou um aumento estatisticamente significativo em relação ao placebo no "gosto pela droga" na escala do Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), ao passo que a dose equivalente de d-anfetamina (100 mg, oral) não o fez. Além disso, o momento do pico do efeito farmacológico da d-anfetamina foi substancialmente retardado em comparação com a d-anfetamina IR, em 3,0 h versus 1,5-2,0 h. Quando a d-anfetamina foi administrada numa dose aumentada de 150 mg, aumentou significativamente a pontuação do DQRS "Gosto pela droga" numa extensão equivalente à da d-anfetamina IR (40 mg oral). No entanto, o pico do efeito da dose mais elevada de d-anfetamina foi ainda mais tardio, às 4,0 h. Quando a via intravenosa foi explorada, a d-anfetamina IR (20 mg intravenosa) produziu um pico de pontuação de "gosto pela droga" 20 minutos após a administração, que coincidiu com a Cmax plasmática. Em contraste, a dose equivalente de d-anfetamina (50 mg intravenosa) não aumentou significativamente o "gosto pela droga" em relação ao placebo, e o Cmax da d-anfetamina plasmática ocorreu consideravelmente mais tarde, às 2,0 h. Ambos os compostos produziram valores equivalentes de AUC0-24h, mas em comparação com a dose equivalente de d-anfetamina IR, o Cmax da d-anfetamina plasmática foi três vezes menor para a lisdexamfetamina e o tmax foi três vezes maior.
Primeiros socorros em caso de sobredosagem.
O mecanismo de toxicidade está principalmente relacionado com o excesso de dopamina extracelular, norepinefrina e serotonina. A síndrome clínica primária envolve efeitos neurológicos e cardiovasculares proeminentes, mas as complicações secundárias podem envolver efeitos renais, musculares, pulmonares e gastrointestinais. Hiperatividade, hipertermia, taquicardia, taquipneia, midríase, tremores, convulsões e alteração do estado mental são alguns dos sinais e sintomas mais comuns da intoxicação por anfetaminas. O diagnóstico pode ser confirmado através da deteção de anfetaminas no conteúdo estomacal ou no vómito ou através de um exame toxicológico de urina positivo para drogas ilícitas. O rastreio falso-positivo de anfetaminas pode surgir após uma sobredosagem de trazodona ou de bupropiona. Não existe antídoto para a toxicidade da anfetamina; no entanto, o carvão ativado é um tratamento de emergência. Nos doentes que podem beber com segurança, recomenda-se a administração de carvão ativado, 1 a 2 g/kg até 100 g por via oral, se a ingestão tiver ocorrido na hora anterior. A toxicidade relacionada com as anfetaminas requer uma gestão através do controlo dos sinais cardiovasculares e do sistema nervoso central que põem em risco a vida do doente, num ambiente calmo.
Indicações para ir ao hospital ou chamar uma ambulância: perturbação ou ausência de consciência, perturbação da fala, atividade motora, falta de orientação no espaço e no tempo, dor intensa atrás do esterno com duração superior a meia hora, aumento da temperatura corporal superior a 38,0 C ou hipertermia com duração superior a meia hora, aumento da tensão arterial superior a 180/110 mmHg sem efeito da terapêutica hipotensora.
1. O tratamento de doentes com tensão arterial superior a 140/95 mm Hg inclui um comprimido de um beta-bloqueador sem atividade simpaticomimética intrínseca, um comprimido de um inibidor da ECA, após 30 minutos - um comprimido de um tranquilizante (0,25 mg de alprazolam).
2. Em doentes com ansiedade intensa, ataque de pânico, psicose: um comprimido de um tranquilizante e um comprimido de um neuroléptico com efeito sedativo, ajuda psicológica, psicoterapia de emergência.
3. Em pacientes com dor no esterno, desconforto no peito: um comprimido de bloqueadores lentos dos canais de cálcio da terceira geração, reduzindo reflexivamente a frequência cardíaca, um comprimido de um inibidor da ECA da 3ª geração OU um comprimido de um agonista dos efeitos da imidazolina OU um comprimido; se a síndrome da dor não se tornar menos intensa em 20 minutos, recomenda-se ir ao hospital.
4. Em caso de aumento da temperatura corporal não superior a 37,5 C, recomenda-se uma observação dinâmica durante meia hora. Não é necessário tratamento farmacológico. Se a hipertermia persistir durante mais de meia hora (na ausência de causas externas), recomenda-se a deslocação ao hospital.
5. Nos doentes com cefaleias intensas, recomenda-se a utilização de antiespasmódicos em combinação com ervas medicinais sedativas ou tranquilizantes em doses baixas. Se a cefaleia estiver associada a vómitos, recomenda-se uma injeção intramuscular de metoclopramida 2,0 ml. As náuseas isoladas e a dispepsia funcional não requerem tratamento farmacológico.
6. Em caso de tremores, convulsões moderadas ou agitação psicomotora ligeira, recomenda-se o uso de tranquilizantes. Aconselha-se vivamente a não utilização de neurolépticos nestes casos.
Um beta-bloqueador como o propranolol pode ajudar a gerir as taquiarritmias cardíacas. Considerar nitroprussiato intravenoso (começar com 0,5 a 1 mcg/kg por minuto e titular conforme necessário) para hipertensão grave. Devem ser administrados fluidos intravenosos, uma vez que contrariam a hipertermia, ajudam a manter a função renal e ajudam a promover a eliminação da anfetamina e dos seus análogos. Em casos de agitação grave, os médicos devem considerar um tratamento agressivo para evitar hipertensão maligna, rabdomiólise, hipertermia e convulsões. A evidência apoia a utilização de grandes doses de benzodiazepinas para tratar a psicose e a agitação relacionadas com a sobredosagem de anfetaminas. Nos casos em que a agitação, o delírio e as perturbações do movimento não respondem às benzodiazepinas, podem ser administradas terapias de segunda linha, incluindo antipsicóticos como a ziprasidona ou o haloperidol, agonistas dos receptores alfa-adrenérgicos centrais como a dexmedetomidina ou o propofol. Em casos graves, pode ser necessária paralisia neuromuscular, intubação e medidas de arrefecimento ativo. Em doentes com taquicardia, obter ECG e considerar a telemetria. Utilizar fluidos intravenosos e sedação para controlar os sintomas cardíacos. Em casos de hipertensão grave, considerar nitroprussiato intravenoso. Administrar solução salina normal a 0,9% e monitorizar a creatina quinase (CK), os electrólitos e a creatinina é a melhor forma de gerir a rabdomiólise.
Existem relatos de casos relativos à cardiomiopatia de Takotsubo (CTT), também conhecida como cardiomiopatia induzida pelo stress, que é desencadeada por overdose de anfetaminas. Num caso, um doente apresentou-se no serviço de urgência após a ingestão de 30 comprimidos de sal de anfetamina com sintomas de dor torácica e falta de ar. Na altura da apresentação, as enzimas cardíacas estavam elevadas, o eletrocardiograma não apresentava alterações e a fração de ejeção (FE) era de 25% a 30% com hipocinesia grave. No entanto, 24 horas depois, os sintomas foram resolvidos e um ecocardiograma repetido três dias depois mostrou uma FE de 60% sem anomalias regionais de movimento da parede.
Termos de deteção e regras de armazenamento.
Regra geral, o armazenamento do racemato de anfetamina, bem como do d-enantiómero, deve ser efectuado num local protegido da luz e da humidade, de preferência à temperatura ambiente ou a uma temperatura de pelo menos 5 °C e não superior a 40 °C. Pode ser armazenado em papel alimentar ou em embalagens de politereftalato de etileno sem conteúdo metálico.
Após uma única utilização intranasal de dextroanfetamina, o período de deteção na urina, quando se utilizam métodos expressos de investigação, é de cerca de 46-72 horas, com utilização oral até 120-220 horas. A utilização sistemática prolongada de dextroanfetamina não foi estudada no contexto da identificação dos metabolitos, embora, teoricamente, se saiba que existe uma elevada probabilidade de detetar os principais metabolitos por PFIA ou cromatografia-espetrometria de massa durante 1,5-2 meses após a última utilização de anfetamina (que é inferior à do racemato de anfetamina). O período de deteção dos metabolitos da dextroanfetamina no cabelo é de 2,5-3 meses.
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