Kompulsīvā vēlme ēst, ēst un vēl ēst pēc kaņepju lietošanas, pat ja kuņģis tam nepiekrīt, ir gan lāsts, gan glābiņš. Viss ir atkarīgs no šī auga lietošanas mērķa. Un jaunatklātais kanabinoīdu iedarbības mehānisms uz smadzenēm izrādījās paradoksāls: neremdināmo apetīti izraisa hipotalāma neironu stimulācija, kas parasti veido sāta sajūtu. Arī šajā gadījumā bija iesaistīti "baktēriju iebrucēji" - mitohondriji.
Šis kaņepju efekts, tautā dēvēts par "mundrumu", ir labi zināms, un to pat izmanto medicīnā, lai palielinātu apetīti pacientiem, kas cieš no svara zuduma sāpīgas anoreksijas vai īpaši toksiskas vēža ārstēšanas dēļ. Šo efektu izraisa kaņepēs esošās psihoaktīvās vielas - kanabinoīdi. Visaktīvākā un visvairāk pētītā no tām ir terpenoīds delta-9-tetrahidrokanabinols jeb THC. Tieši šis kanabinoīds - sintētiski ar sugas nosaukumu dronabinols - ir apstiprināts lietošanai medicīnā ASV, Kanādā un dažās Eiropas valstīs. Tā kā tā priekšrocības salīdzinājumā ar citiem pretsāpju un pretsāpju līdzekļiem ir apšaubāmas, dronabinolu izraksta tikai standarta terapijas nepanesības gadījumos.
2015. gadā Jēlas universitātes (ASV) pētnieki Tamasa Horvata vadībā atklāja šo mehānismu paradoksalitāti: apetīte tiek modināta, aktivizējot smadzeņu ķēdes, kuru normālā funkcija ir radīt sāta sajūtu, bet ne nekontrolējamu izsalkumu vispār. Tomēr izrādījās, ka paradokss ir tikai ārējs: pētījums, kas veikts ar īpašu ģenētiski modificētu peļu līniju, izgaismoja sāta sajūtas sistēmas "uzlaušanu". To izskaidroja ar īpašas hipotalāma neironu grupas, kas ražo proopiomelanokortīnu, vairāku hormonu, tostarp adrenokortikotropā hormona, melanocītus stimulējošo hormonu un endogēnā opioīda β-endorfīna prekursoru, sarežģītu darbības režīmu.
2015. gadā Jēlas universitātes (ASV) pētnieki Tamasa Horvata vadībā atklāja šo mehānismu paradoksalitāti: apetīte tiek modināta, aktivizējot smadzeņu ķēdes, kuru normālā funkcija ir radīt sāta sajūtu, bet ne nekontrolējamu izsalkumu vispār. Tomēr izrādījās, ka paradokss ir tikai ārējs: pētījums, kas veikts ar īpašu ģenētiski modificētu peļu līniju, izgaismoja sāta sajūtas sistēmas "uzlaušanu". To izskaidroja ar īpašas hipotalāma neironu grupas, kas ražo proopiomelanokortīnu, vairāku hormonu, tostarp adrenokortikotropā hormona, melanocītus stimulējošo hormonu un endogēnā opioīda β-endorfīna prekursoru, sarežģītu darbības režīmu.
Apetīta regulēšanas centrālais posms
Apetīta centrālo regulēšanu veic hipotalāma, galvenokārt arkveida kodola, signālceļi. Hipotalāmu, pateicoties lokālai hematoencefaliskās barjeras neesamībai, integrē hormonālos signālus no gremošanas sistēmas, taukaudiem un smadzeņu atlīdzības sistēmas un saskaņā ar tiem ģenerē "komandas", kas vājina vai pastiprina vielmaiņu, zarnu motoriku un apetīti. Arcuate nucleus šūnas pārraida signālus uz II kārtas neironiem citās hipotalāma daļās, īpaši paraventrikulārajā kodolā, kur veidojas hormoni, kas regulē simpātiskās nervu sistēmas darbību un vairogdziedzera un virsnieru dziedzeru darbību.
Hipotalāma loka formas kodolā ir divas neironu populācijas, kas darbojas dažādos virzienos un tādējādi uztur organisma enerģētisko līdzsvaru (attēlā parādīts šāda līdzsvara uzturēšanas un apetītes regulēšanas molekulārais mehānisms).
Attēlā parādīts šāda līdzsvara uzturēšanas un apetītes regulēšanas molekulārais mehānisms. Hipotalāma loka formas kodolā ir divas neironu populācijas, kas darbojas dažādos virzienos un tādējādi uztur organisma enerģijas līdzsvaru .
Apetīta centrālo regulēšanu veic hipotalāma, galvenokārt arkveida kodola, signālceļi. Hipotalāmu, pateicoties lokālai hematoencefaliskās barjeras neesamībai, integrē hormonālos signālus no gremošanas sistēmas, taukaudiem un smadzeņu atlīdzības sistēmas un saskaņā ar tiem ģenerē "komandas", kas vājina vai pastiprina vielmaiņu, zarnu motoriku un apetīti. Arcuate nucleus šūnas pārraida signālus uz II kārtas neironiem citās hipotalāma daļās, īpaši paraventrikulārajā kodolā, kur veidojas hormoni, kas regulē simpātiskās nervu sistēmas darbību un vairogdziedzera un virsnieru dziedzeru darbību.
Hipotalāma loka formas kodolā ir divas neironu populācijas, kas darbojas dažādos virzienos un tādējādi uztur organisma enerģētisko līdzsvaru (attēlā parādīts šāda līdzsvara uzturēšanas un apetītes regulēšanas molekulārais mehānisms).
Attēlā parādīts šāda līdzsvara uzturēšanas un apetītes regulēšanas molekulārais mehānisms. Hipotalāma loka formas kodolā ir divas neironu populācijas, kas darbojas dažādos virzienos un tādējādi uztur organisma enerģijas līdzsvaru .
- Neironi, kas ražo oreksigeniskos peptīdus, kuri stimulē apetīti un samazina vielmaiņas ātrumu un enerģijas patēriņu, ir agouti līdzīgais proteīns un neuropeptids Y (dominējošais peptīds CNS).
- neironi, kas ražo anoreksigēnus, apetīti nomācošus neiropeptidus, ir proopiomelanokortīns un kokaīna-amfetamīna regulētais transkripts. Par kokaīna-amfetamīna regulēto transkriptu pagaidām ir maz zināms. Šķiet, ka tas ir endogēns psihostimulants, kura iedarbība ir līdzīga amfetamīna un kokaīna iedarbībai, un tas ir potenciāls mērķis atkarības terapijai. CARTPT gēna mutācijas ir saistītas ar noslieci uz alkoholismu. Tiek uzskatīts, ka CARTPT ir būtiska nozīme smadzeņu atlīdzības sistēmas mezolimbiskā dopamīna ceļa aktivitātes modulēšanā. Ir pierādīts, ka šis peptīds samazina apetīti un tauku uzkrāšanās ātrumu, un tā aktivitātes samazināšanās dzīvnieku hipotalāmā (piemēram, depresijas gadījumā) izraisa slinkumu un aptaukošanos.
Perifēriskā saikne apetītes regulācijā
Tiek uzskatīts, ka galvenie ēšanas uzvedības perifēriskie modulatori ir hormoni insulīns, leptīns un grelīns, kuriem ir dažādi virzīta ietekme uz hipotalāma neironu aktivitāti.
Leptīns - izdalās no taukaudu šūnām pēc ēdiena uzņemšanas proporcionāli tauku daudzumam organismā un samazina apetīti.
Insulīns - izdalās no Langerhansa dziedzera saliņu β šūnām pēc ēšanas. In insulīna perifēriskā darbība ir anaboliska un antikataboliska: tas palielina tauku un olbaltumvielu sintēzi, palielina glikozes iekļūšanu šūnās (samazinot tās līmeni asinīs), stimulē glikogēna veidošanos no glikozes un kavē glikogēna un tauku sadalīšanos. Turpretī insulīna centrālā iedarbība ir kataboliska - tas samazina apetīti, novirzot enerģijas bilanci uz "izdevumu" pusi.
Gan leptīns, gan insulīns mijiedarbojas ar abām neironu populācijām: tie inhibē oureksigēnās NP-y/APB šūnas un aktivizē nosacīti anoreksigēnās POMC/CART šūnas (sk. attēlu ar molekulāro shēmu). Turklāt leptīns samazina inhibitoru mediatora GABA izvadīšanu no aksoniem, kas saskaras ar POMC neironiem. Tas viss parasti izraisa anoreksigēnisku iedarbību - nomāc apetīti.
GI šūnas sintezē vairākus anoreksigenus hormonus un tikai vienu apetīti stimulējošu peptīdu - grelīnu (bada hormonu). To bada laikā ražo kuņģa un tievās zarnas sieniņas, un smadzenēs tas mijiedarbojas ar augšanas hormona receptoriem (GHSR1a) un stimulē tā sekrēciju, par ko arī tika nosaukts: augšanas hormonu atbrīvošanu inducējošais (grelīns). Hipotalāma arkveida kodolā grelīns uzbudina NP-y/APB neironus, mudinot cilvēkus ēst, kā arī mediē alkohola un garšīga ēdiena baudu.
Kanabinoīdu pielietojuma punkti šajā shēmā
Kā noskaidrojām, POMC neironu stimulācijas sekas ir apetītes samazināšanās, bet APB neironu stimulācijas sekas ir apetītes pieaugums. Tāpēc būtu loģiski izskaidrot "ēšanas" fenomenu pēc marihuānas lietošanas ar pirmās šūnu populācijas nomākumu un/vai otrās aktivizāciju. Tomēr nesen Tamasa Horvata grupas veiktajā pētījumā atklājās, ka patiesībā marihuāna darbojas tieši pretēji: izsalkumu labi paēdušiem cilvēkiem izraisa POMC neironu aktivizācija, bet APB šūnas "klusē".
Pamatojoties uz apkopotajiem pierādījumiem, darba autori ierosināja POMC neironu ierosināšanas shēmu ar kanabinoīdiem, kas ietver divus ceļus.
Tiek uzskatīts, ka galvenie ēšanas uzvedības perifēriskie modulatori ir hormoni insulīns, leptīns un grelīns, kuriem ir dažādi virzīta ietekme uz hipotalāma neironu aktivitāti.
Leptīns - izdalās no taukaudu šūnām pēc ēdiena uzņemšanas proporcionāli tauku daudzumam organismā un samazina apetīti.
Insulīns - izdalās no Langerhansa dziedzera saliņu β šūnām pēc ēšanas. In insulīna perifēriskā darbība ir anaboliska un antikataboliska: tas palielina tauku un olbaltumvielu sintēzi, palielina glikozes iekļūšanu šūnās (samazinot tās līmeni asinīs), stimulē glikogēna veidošanos no glikozes un kavē glikogēna un tauku sadalīšanos. Turpretī insulīna centrālā iedarbība ir kataboliska - tas samazina apetīti, novirzot enerģijas bilanci uz "izdevumu" pusi.
Gan leptīns, gan insulīns mijiedarbojas ar abām neironu populācijām: tie inhibē oureksigēnās NP-y/APB šūnas un aktivizē nosacīti anoreksigēnās POMC/CART šūnas (sk. attēlu ar molekulāro shēmu). Turklāt leptīns samazina inhibitoru mediatora GABA izvadīšanu no aksoniem, kas saskaras ar POMC neironiem. Tas viss parasti izraisa anoreksigēnisku iedarbību - nomāc apetīti.
GI šūnas sintezē vairākus anoreksigenus hormonus un tikai vienu apetīti stimulējošu peptīdu - grelīnu (bada hormonu). To bada laikā ražo kuņģa un tievās zarnas sieniņas, un smadzenēs tas mijiedarbojas ar augšanas hormona receptoriem (GHSR1a) un stimulē tā sekrēciju, par ko arī tika nosaukts: augšanas hormonu atbrīvošanu inducējošais (grelīns). Hipotalāma arkveida kodolā grelīns uzbudina NP-y/APB neironus, mudinot cilvēkus ēst, kā arī mediē alkohola un garšīga ēdiena baudu.
Kanabinoīdu pielietojuma punkti šajā shēmā
Kā noskaidrojām, POMC neironu stimulācijas sekas ir apetītes samazināšanās, bet APB neironu stimulācijas sekas ir apetītes pieaugums. Tāpēc būtu loģiski izskaidrot "ēšanas" fenomenu pēc marihuānas lietošanas ar pirmās šūnu populācijas nomākumu un/vai otrās aktivizāciju. Tomēr nesen Tamasa Horvata grupas veiktajā pētījumā atklājās, ka patiesībā marihuāna darbojas tieši pretēji: izsalkumu labi paēdušiem cilvēkiem izraisa POMC neironu aktivizācija, bet APB šūnas "klusē".
Pamatojoties uz apkopotajiem pierādījumiem, darba autori ierosināja POMC neironu ierosināšanas shēmu ar kanabinoīdiem, kas ietver divus ceļus.
- presinaptiskais ceļš: Kad kanabinoīdi mijiedarbojas ar CB1R receptoriem aksonos, kas veido sinapses ar POMC neironiem, tiek bloķēta inhibējošā neiromediatora GABA izdalīšanās no presinaptiskiem neironiem (piemēram, APB šūnām). Rezultātā POMC neironi var uzbudināties.
- Mitohondriālais ceļš (jauns un pamata): kad kanabinoīdi mijiedarbojas ar POMC neironu mitohondriālo POMC neironu CB1R-receptoriem, tiek stimulēta mitohondriālā elpošana, rodas reaktīvās skābekļa formas (ROS) un palielinās mitohondriālā atsaistīšanas proteīna 2 (RB2, UCP2) ekspresija. Tieši šis proteīns ir iesaistīts AFC ražošanas un ēšanas uzvedības regulēšanā.
Bet kāpēc šādā gadījumā šūnas izdala β-endorfīnu? Lieta tāda, ka pretēji darbojošos α-MSH un β-endorfīnu kodē viens un tas pats Pomc gēns, jo tie veidojas, posttranslācijas ceļā pārveidojoties no viena un tā paša POMC peptīda. Abu šo veidošanos veicošo konvertāžu gēnu ekspresijas līmeņi neatšķiras, kad kanabinoīdi saistās ar CB1R receptoriem.
Acīmredzot arī šajā gadījumā α-MSH un β-endorfīns veidojas vienādā daudzumā, bet tos selektīvi izdala POMC neironi. Tamass Horvaths un viņa kolēģi pierādīja, ka aptuveni 35 % POMC neironu pumpuru, kas veido sinapses ar paraventrikulārā kodola neironiem, satur sekrēcijas vezikulas ar α-MSH vai β-endorfīnu. Tas nozīmē, ka šie peptīdi tiek ražoti sinhroni un vienādā daudzumā, bet tiek uzglabāti atsevišķi, un, kas ir vissvarīgāk, tos POMC neironi izdala dažādu signālu kontrolē. PB2 kanabinoīdu ietekmē "pārslēdz bultiņu" no apetīti mazinošā α-MSH sekrēcijas ceļa uz β-endorfīna sekrēcijas ceļu, kas izraisa neatvairāmu izsalkumu (un, iespējams, aptaukošanos).
Pagaidām nav zināms, vai aprakstītais PB2 efekts ir raksturīgs tikai POMC neironu populācijai, jo iepriekš ir pierādīts, ka šo proteīnu ražo arī daudzas citas nervu sistēmas šūnas. Nav arī zināms, vai neironi citos smadzeņu reģionos reaģē uz kanabinoīdiem tieši tāpat. Jēlas komanda īpaši pievērsās CB1R mediētai nekontrolētai sāta dzīvnieku nekontrolētai ēšanai, kas ir tieši tas, ko dara kanabinoīdu mīļotāji. Iespējams, ka hipotalāma POMC neironi ir iesaistīti arī citu ar marihuānas lietošanu saistītu simptomu attīstībā.
Secinājumi
Tādējādi paradoksālā kārtā neironi, kas parasti izraisa sāta sajūtu, THC ietekmē kļūst par dzinējspēku pārtikas patēriņam. Marihuāna aktivizē smadzeņu ožas sīpolu (nodaļu, kas atbild par smaržu atpazīšanu), kas izraisa labāku un spēcīgāku pārtikas smaržu. THC iedarbojas arī uz receptoriem smadzeņu apgabalā, ko sauc par pieguļošo kodolu, kas palielina neirotransmitera dopamīna izdalīšanos. Dopamīna izdalīšanās palielina baudas sajūtu no ēšanas. Smadzenēs dabiski izdalās dopamīns, kad mēs ēdam patīkamus ēdienus, bet, ja ir THC, organismā no apēstā rodas papildu dopamīna izdalīšanās.
THC arī mijiedarbojas ar CB1 receptoriem hipotalāmā, lai atbrīvotu hormonu grelīnu, kas ir apetīti stimulējošs hormons un paātrina gremošanu. THC ne tikai stimulē šo hormonu, bet grelīns ir arī atbildīgs par izsalkuma sajūtas radīšanu, kam ir nozīme ogļhidrātu metabolismā, un zinātnieki izvirza hipotēzi, ka tieši tāpēc THC liek justies izsalkušam un alkt pēc ogļhidrātiem bagātu vielu.
Acīmredzot arī šajā gadījumā α-MSH un β-endorfīns veidojas vienādā daudzumā, bet tos selektīvi izdala POMC neironi. Tamass Horvaths un viņa kolēģi pierādīja, ka aptuveni 35 % POMC neironu pumpuru, kas veido sinapses ar paraventrikulārā kodola neironiem, satur sekrēcijas vezikulas ar α-MSH vai β-endorfīnu. Tas nozīmē, ka šie peptīdi tiek ražoti sinhroni un vienādā daudzumā, bet tiek uzglabāti atsevišķi, un, kas ir vissvarīgāk, tos POMC neironi izdala dažādu signālu kontrolē. PB2 kanabinoīdu ietekmē "pārslēdz bultiņu" no apetīti mazinošā α-MSH sekrēcijas ceļa uz β-endorfīna sekrēcijas ceļu, kas izraisa neatvairāmu izsalkumu (un, iespējams, aptaukošanos).
Pagaidām nav zināms, vai aprakstītais PB2 efekts ir raksturīgs tikai POMC neironu populācijai, jo iepriekš ir pierādīts, ka šo proteīnu ražo arī daudzas citas nervu sistēmas šūnas. Nav arī zināms, vai neironi citos smadzeņu reģionos reaģē uz kanabinoīdiem tieši tāpat. Jēlas komanda īpaši pievērsās CB1R mediētai nekontrolētai sāta dzīvnieku nekontrolētai ēšanai, kas ir tieši tas, ko dara kanabinoīdu mīļotāji. Iespējams, ka hipotalāma POMC neironi ir iesaistīti arī citu ar marihuānas lietošanu saistītu simptomu attīstībā.
Secinājumi
Tādējādi paradoksālā kārtā neironi, kas parasti izraisa sāta sajūtu, THC ietekmē kļūst par dzinējspēku pārtikas patēriņam. Marihuāna aktivizē smadzeņu ožas sīpolu (nodaļu, kas atbild par smaržu atpazīšanu), kas izraisa labāku un spēcīgāku pārtikas smaržu. THC iedarbojas arī uz receptoriem smadzeņu apgabalā, ko sauc par pieguļošo kodolu, kas palielina neirotransmitera dopamīna izdalīšanos. Dopamīna izdalīšanās palielina baudas sajūtu no ēšanas. Smadzenēs dabiski izdalās dopamīns, kad mēs ēdam patīkamus ēdienus, bet, ja ir THC, organismā no apēstā rodas papildu dopamīna izdalīšanās.
THC arī mijiedarbojas ar CB1 receptoriem hipotalāmā, lai atbrīvotu hormonu grelīnu, kas ir apetīti stimulējošs hormons un paātrina gremošanu. THC ne tikai stimulē šo hormonu, bet grelīns ir arī atbildīgs par izsalkuma sajūtas radīšanu, kam ir nozīme ogļhidrātu metabolismā, un zinātnieki izvirza hipotēzi, ka tieši tāpēc THC liek justies izsalkušam un alkt pēc ogļhidrātiem bagātu vielu.