Oggi esistono alcuni metodi farmacologici utilizzati per il trattamento della tossicodipendenza. Questi metodi esistenti hanno una scarsa efficacia in molte persone. Ciò può essere dovuto ai cambiamenti permanenti delle funzioni cerebrali indotti dall'uso di droghe e dai farmaci, e anche a un fenotipo individuale di dipendenza. L'uso regolare di droghe associate alla dipendenza influisce sulla struttura e sulla funzione delle cellule e delle vie cerebrali che sono alla base del comportamento di dipendenza, ad esempio la ricerca di droga e la tendenza alla ricaduta. Pertanto, l'identificazione dei meccanismi target che controllano i cambiamenti funzionali nel cervello è un passo importante nello studio dell'eziologia della dipendenza e nello sviluppo di nuovi metodi di trattamento. Ciò richiede una comprensione completa dei processi neurobiologici alla base della dipendenza, compreso il ruolo dell'espressione genica e la regolazione della sua espressione, i cambiamenti nella struttura e nella funzione dei neuroni indotti dall'uso di droghe.
Si ritiene che i cambiamenti epigenetici, indotti dalle sostanze, contribuiscano alla compromissione delle funzioni cellulari influenzando i processi associati al DNA. Questo spiega la patogenesi della tossicodipendenza. Esiste un promettente potenziale terapeutico nel colpire le modifiche epigenetiche chiave per trattare la dipendenza.
Le modificazioni post-traduzionali (PTM) degli istoni cambiano la struttura spaziale della cromatina, controllando i processi associati al DNA. Le subunità istoniche possono essere modificate mediante acetilazione, metilazione, fosforilazione, ribosilazione ADP, ubiquitilazione e sumoilazione, ecc. Le PTM istoniche sono reversibili: vengono effettuate dinamicamente da proteine writer, riconosciute da proteine reading che mediano la risposta cellulare e rimosse da proteine eraser. L'espressione e la funzione di numerose proteine writer, eraser e reader sono alterate sia nelle persone affette da dipendenza sia nei modelli animali di dipendenza. Il ripristino della normale funzione di queste proteine grazie alla farmacoterapia rappresenta una nuova nicchia per lo sviluppo di nuovi trattamenti per la tossicodipendenza.
In assenza di uso di droghe, i neuroni medio-spinosi del nucleo accumbens ricevono segnali dopaminergici dall'area tegmentale ventrale e segnali glutammatergici da diverse regioni corticali e talamiche del cervello. Questi neuroni mediamente spinosi ricevono e integrano i segnali del sistema di ricompensa. L'equilibrio degli enzimi che scrivono e cancellano nei nuclei di questi neuroni assicura la normale elaborazione dei segnali di ricompensa, necessaria per la sopravvivenza. Nel nucleo accumbens ci sono due tipi di neuroni mediamente spinosi: D1 e D2, che prendono il nome dal recettore della dopamina che esprimono prevalentemente. L'immagine mostra solo i neuroni di tipo D1. In basso: L'uso cronico di droghe altera l'equilibrio delle proteine regolatrici che scrivono e cancellano, il che porta ad adattamenti epigenetici in alcuni loci del nucleo dei neuroni mediamente spinosi.
Gli adattamenti e l'induzione farmacologica dei fattori di trascrizione (ad esempio, DFosB) causano cambiamenti nella trascrizione di molti geni, compresi quelli che codificano i recettori dei neurotrasmettitori, le proteine citoscheletriche e i canali ionici. Come risultato di questi adattamenti trascrizionali, la morfologia dei neuroni medio-spinosi (ad esempio, si nota un aumento della densità delle spine dendritiche) cambia e cambia anche la funzione fisiologica dei processi di ricompensa. Questa è la base dei disadattamenti comportamentali che determinano la dipendenza.
Il circuito cerebrale della ricompensa è simile nelle varie specie e viene attivato dalle droghe d'abuso. Le principali regioni cerebrali coinvolte nella via mesolimbica della ricompensa sono rappresentate nel cervello umano (A) e in quello dei roditori (B): i neuroni dopaminergici (verdi) dell'area tegmentale ventrale (VTA) proiettano al nucleo accumbens (NAC), alla corteccia prefrontale (PFC), all'amigdala (AMY) e all'ippocampo (HPC). Il NAC riceve anche un'innervazione glutammatergica (rossa) dalla PFC, dall'AMY e dall'HPC. Sebbene i meccanismi d'azione siano specifici per ogni droga, la maggior parte delle droghe d'abuso aumenta la segnalazione dopaminergica dalla VTA ad altre regioni del circuito della ricompensa. Gli studi che indagano il contributo dei fattori genetici al fenotipo della dipendenza si sono concentrati sull'identificazione di marcatori in soggetti umani vulnerabili che presumibilmente risultano in un'alterazione della sensibilità e della funzione del sistema dopaminergico mesolimbico. D'altro canto, gli studi che indagano i meccanismi epigenetici dell'abuso di droghe si sono concentrati sulla NAC nei modelli animali di dipendenza, in quanto è una delle principali regioni di integrazione degli stimoli gratificanti.
La dipendenza è un fenotipo complesso, regolato da fattori genetici e ambientali. Le informazioni provenienti dall'ambiente vengono riconosciute dal cervello o dall'organismo e a loro volta suscitano una risposta, che spesso comporta cambiamenti nell'espressione genica, come indicato dalle frecce blu. Queste interazioni tra geni e ambiente sono trasmesse da meccanismi epigenetici, tra cui le modifiche della cromatina, la metilazione del DNA e l'espressione di RNA non codificanti. La vulnerabilità all'abuso di sostanze ha fattori di rischio sia genetici che ambientali che agiscono di concerto per produrre il fenotipo, ma l'esposizione alle droghe d'abuso (indicata con la freccia rossa) è necessaria per far emergere il fenotipo comportamentale. I dettagli delle interazioni tra geni e ambiente durante l'intero ciclo di vita della dipendenza sono altamente iterativi e rimangono incompleti. AMY, amigdala; HPC, ippocampo; PFC, corteccia prefrontale; SNPs, polimorfismi a singolo nucleotide; VTA, area tegmentale ventrale.
Studi su ceppi di ratti allevati selettivamente con alta e bassa suscettibilità alla dipendenza da morfina hanno confermato il ruolo di una componente genetica nello sviluppo della tossicodipendenza. Studi successivi e l'uso della riproduzione selettiva in modelli animali hanno rivelato una componente genetica nella preferenza per la metamfetamina e l'etanolo.
Plasticità sinaptica associata alla tossicodipendenza
La plasticità sinaptica è la possibilità di modificare la forza della sinapsi (l'entità della variazione del potenziale transmembrana) in risposta all'attivazione dei recettori postsinaptici. La dose iniziale di stupefacente potenzia le fibre afferenti eccitatorie ai neuroni dopaminergici dell'area tegmentale ventrale. Il potenziamento delle afferenze glutammatergiche eccitatorie dalla corteccia prefrontale mediale e dall'ippocampo ventrale ai neuroni medio-spinosi del nucleo accumbens, che esprimono il recettore D1, è associato alla ricerca di droga. Per indurre tale plasticità è solitamente necessaria la dopamina. I meccanismi di espressione variano e i recettori metabotropici del glutammato possono limitare il potenziamento. Una caratteristica della trasmissione sinaptica eccitatoria è l'inserimento dei recettori AMPA del glutammato e, in alcuni casi, l'inserimento di recettori AMPA permeabili al calcio senza GluA2 nella membrana plasmatica postsinaptica. La plasticità della trasmissione del GABA indotta dai farmaci è espressa da un meccanismo presinaptico che altera il rilascio di GABA. Anche i neuroni del nucleo accumbens esprimono recettori AMPA permeabili al calcio dopo l'esposizione alla droga, soprattutto quando si fa uso di cocaina.
L'esposizione alla cocaina e agli oppiacei regola il numero totale di sinapsi glutammatergiche funzionali sul nucleo accumbens dei neuroni medio-spinosi, poiché le sinapsi silenti esprimono il recettore NMDA e non esprimono il recettore AMPA.
I recettori AMPA (recettore dell'acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico, AMPAR), rilocalizzati dopo la prima esposizione agli stupefacenti, sono sostituiti da recettori contenenti GluA2 che vengono sintetizzati de novo. Nel nucleo accumbens, l'attivazione dei recettori D1R e N-metil-D-aspartato (NMDAR) innesca la via MAP-chinasi-ERK, che influenza la trascrizione. Le vie del nucleo accumbens alla base dell'abitudine e della dipendenza e diverse aree superiori, che innervano il nucleo accumbens attraverso i neuroni glutammatergici - la corteccia prefrontale, l'ippocampo ventrale, l'amigdala basolaterale e il talamo - ricevono dopamina dai neuroni dopaminergici della regione tegmentale ventrale e sembrano essere i principali luoghi di rimodellamento delle vie dopaminergiche. L'area che riceve maggiore attenzione è la corteccia prefrontale mediale, con vie glutammatergiche discendenti dalla corteccia prefrontale mediale al nucleo accumbens e a diverse altre aree sottocorticali associate a comportamenti disadattivi e vulnerabilità individuale.
Ad esempio, l'acetilazione degli istoni è associata all'attivazione trascrizionale, a sua volta associata a un aumento della distanza tra i nucleosomi, controllata dalle istone acetiltransferasi (HAT) e dalle istone deacetilasi (HDAC). L'esposizione cronica ripetuta alla cocaina o ad altri psicostimolanti aumenta il livello complessivo di istone acetilazione nel nucleo accumbens (NAc), un'area chiave del cervello che fornisce la "ricompensa". Un aumento a breve termine del livello di acetilazione degli istoni determina una risposta comportamentale all'atto dell'uso di cocaina, modificando l'espressione dei promotori di BDNF b Cdk5. Questo provoca la desensibilizzazione dell'espressione di c-Fos.
Il potenziamento sinaptico è stato osservato nelle fibre afferenti dei neuroni spinali medi di proiezione D1 e D2 ed è stato mediato dal meccanismo di espressione postsinaptica. I meccanismi di induzione di questi cambiamenti sinaptici non sono stati sufficientemente studiati. Con l'esposizione cronica ai farmaci, possono essere coinvolti sempre più nodi e vie. In effetti, le conoscenze anatomiche e gli esperimenti confermano questo concetto.
La stimolazione della regione prelimbica più dorsale promuove l'uso di droga, mentre la stimolazione della regione infralimbica più ventrale inibisce la ricaduta dopo la morte del neurone. Entrambe le aree possono guidare e frenare la ricerca di droga, a seconda della situazione attuale e dei dati iniziali del paziente. Il modello migliorato considera i percorsi delle proiezioni dei singoli neuroni della corteccia prefrontale mediale/nucleo accumbens, che si interconnettono nelle regioni pre-limbiche e infralimbiche per raggiungere il nucleo accumbens e il suo guscio. Con la somministrazione regolare di farmaci, l'attività della regione infralimbica prevale su quella della regione prelimbica e l'inattivazione della regione infralimbica ripristina il comportamento intenzionale. Questo modello presuppone che gli indicatori abituali vengano raggiunti quando si passa dalla regione pre-limbica a quella infralimbica. Sono coinvolte anche altre aree della corteccia prefrontale, come la corteccia orbitofrontale, la cui disfunzione può contribuire all'abuso di droga. Se la corteccia prefrontale mediale e la corteccia orbitofrontale svolgono un ruolo nel rinnovamento del valore affettivo degli stimoli e del risultato dell'azione durante il comportamento intenzionale, la loro disfunzione può essere parte di condizioni patologiche con la dipendenza come sintomo chiave.
Lo sviluppo della tossicodipendenza inizia con la prima assunzione e si consolida gradualmente durante l'uso ripetuto, ma controllato, della droga. Con l'aumento dell'assunzione, il consumo di droga diventa vitale e porta alla perdita di controllo. Questo sviluppo può dipendere dalla formazione di un'abitudine, che diventa gradualmente sempre più pronunciata e che alla fine si qualifica come dipendenza.
Si ritiene che i cambiamenti epigenetici, indotti dalle sostanze, contribuiscano alla compromissione delle funzioni cellulari influenzando i processi associati al DNA. Questo spiega la patogenesi della tossicodipendenza. Esiste un promettente potenziale terapeutico nel colpire le modifiche epigenetiche chiave per trattare la dipendenza.
Le modificazioni post-traduzionali (PTM) degli istoni cambiano la struttura spaziale della cromatina, controllando i processi associati al DNA. Le subunità istoniche possono essere modificate mediante acetilazione, metilazione, fosforilazione, ribosilazione ADP, ubiquitilazione e sumoilazione, ecc. Le PTM istoniche sono reversibili: vengono effettuate dinamicamente da proteine writer, riconosciute da proteine reading che mediano la risposta cellulare e rimosse da proteine eraser. L'espressione e la funzione di numerose proteine writer, eraser e reader sono alterate sia nelle persone affette da dipendenza sia nei modelli animali di dipendenza. Il ripristino della normale funzione di queste proteine grazie alla farmacoterapia rappresenta una nuova nicchia per lo sviluppo di nuovi trattamenti per la tossicodipendenza.
In assenza di uso di droghe, i neuroni medio-spinosi del nucleo accumbens ricevono segnali dopaminergici dall'area tegmentale ventrale e segnali glutammatergici da diverse regioni corticali e talamiche del cervello. Questi neuroni mediamente spinosi ricevono e integrano i segnali del sistema di ricompensa. L'equilibrio degli enzimi che scrivono e cancellano nei nuclei di questi neuroni assicura la normale elaborazione dei segnali di ricompensa, necessaria per la sopravvivenza. Nel nucleo accumbens ci sono due tipi di neuroni mediamente spinosi: D1 e D2, che prendono il nome dal recettore della dopamina che esprimono prevalentemente. L'immagine mostra solo i neuroni di tipo D1. In basso: L'uso cronico di droghe altera l'equilibrio delle proteine regolatrici che scrivono e cancellano, il che porta ad adattamenti epigenetici in alcuni loci del nucleo dei neuroni mediamente spinosi.
Gli adattamenti e l'induzione farmacologica dei fattori di trascrizione (ad esempio, DFosB) causano cambiamenti nella trascrizione di molti geni, compresi quelli che codificano i recettori dei neurotrasmettitori, le proteine citoscheletriche e i canali ionici. Come risultato di questi adattamenti trascrizionali, la morfologia dei neuroni medio-spinosi (ad esempio, si nota un aumento della densità delle spine dendritiche) cambia e cambia anche la funzione fisiologica dei processi di ricompensa. Questa è la base dei disadattamenti comportamentali che determinano la dipendenza.
Il circuito cerebrale della ricompensa è simile nelle varie specie e viene attivato dalle droghe d'abuso. Le principali regioni cerebrali coinvolte nella via mesolimbica della ricompensa sono rappresentate nel cervello umano (A) e in quello dei roditori (B): i neuroni dopaminergici (verdi) dell'area tegmentale ventrale (VTA) proiettano al nucleo accumbens (NAC), alla corteccia prefrontale (PFC), all'amigdala (AMY) e all'ippocampo (HPC). Il NAC riceve anche un'innervazione glutammatergica (rossa) dalla PFC, dall'AMY e dall'HPC. Sebbene i meccanismi d'azione siano specifici per ogni droga, la maggior parte delle droghe d'abuso aumenta la segnalazione dopaminergica dalla VTA ad altre regioni del circuito della ricompensa. Gli studi che indagano il contributo dei fattori genetici al fenotipo della dipendenza si sono concentrati sull'identificazione di marcatori in soggetti umani vulnerabili che presumibilmente risultano in un'alterazione della sensibilità e della funzione del sistema dopaminergico mesolimbico. D'altro canto, gli studi che indagano i meccanismi epigenetici dell'abuso di droghe si sono concentrati sulla NAC nei modelli animali di dipendenza, in quanto è una delle principali regioni di integrazione degli stimoli gratificanti.
La dipendenza è un fenotipo complesso, regolato da fattori genetici e ambientali. Le informazioni provenienti dall'ambiente vengono riconosciute dal cervello o dall'organismo e a loro volta suscitano una risposta, che spesso comporta cambiamenti nell'espressione genica, come indicato dalle frecce blu. Queste interazioni tra geni e ambiente sono trasmesse da meccanismi epigenetici, tra cui le modifiche della cromatina, la metilazione del DNA e l'espressione di RNA non codificanti. La vulnerabilità all'abuso di sostanze ha fattori di rischio sia genetici che ambientali che agiscono di concerto per produrre il fenotipo, ma l'esposizione alle droghe d'abuso (indicata con la freccia rossa) è necessaria per far emergere il fenotipo comportamentale. I dettagli delle interazioni tra geni e ambiente durante l'intero ciclo di vita della dipendenza sono altamente iterativi e rimangono incompleti. AMY, amigdala; HPC, ippocampo; PFC, corteccia prefrontale; SNPs, polimorfismi a singolo nucleotide; VTA, area tegmentale ventrale.
Studi su ceppi di ratti allevati selettivamente con alta e bassa suscettibilità alla dipendenza da morfina hanno confermato il ruolo di una componente genetica nello sviluppo della tossicodipendenza. Studi successivi e l'uso della riproduzione selettiva in modelli animali hanno rivelato una componente genetica nella preferenza per la metamfetamina e l'etanolo.
Plasticità sinaptica associata alla tossicodipendenza
La plasticità sinaptica è la possibilità di modificare la forza della sinapsi (l'entità della variazione del potenziale transmembrana) in risposta all'attivazione dei recettori postsinaptici. La dose iniziale di stupefacente potenzia le fibre afferenti eccitatorie ai neuroni dopaminergici dell'area tegmentale ventrale. Il potenziamento delle afferenze glutammatergiche eccitatorie dalla corteccia prefrontale mediale e dall'ippocampo ventrale ai neuroni medio-spinosi del nucleo accumbens, che esprimono il recettore D1, è associato alla ricerca di droga. Per indurre tale plasticità è solitamente necessaria la dopamina. I meccanismi di espressione variano e i recettori metabotropici del glutammato possono limitare il potenziamento. Una caratteristica della trasmissione sinaptica eccitatoria è l'inserimento dei recettori AMPA del glutammato e, in alcuni casi, l'inserimento di recettori AMPA permeabili al calcio senza GluA2 nella membrana plasmatica postsinaptica. La plasticità della trasmissione del GABA indotta dai farmaci è espressa da un meccanismo presinaptico che altera il rilascio di GABA. Anche i neuroni del nucleo accumbens esprimono recettori AMPA permeabili al calcio dopo l'esposizione alla droga, soprattutto quando si fa uso di cocaina.
L'esposizione alla cocaina e agli oppiacei regola il numero totale di sinapsi glutammatergiche funzionali sul nucleo accumbens dei neuroni medio-spinosi, poiché le sinapsi silenti esprimono il recettore NMDA e non esprimono il recettore AMPA.
I recettori AMPA (recettore dell'acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico, AMPAR), rilocalizzati dopo la prima esposizione agli stupefacenti, sono sostituiti da recettori contenenti GluA2 che vengono sintetizzati de novo. Nel nucleo accumbens, l'attivazione dei recettori D1R e N-metil-D-aspartato (NMDAR) innesca la via MAP-chinasi-ERK, che influenza la trascrizione. Le vie del nucleo accumbens alla base dell'abitudine e della dipendenza e diverse aree superiori, che innervano il nucleo accumbens attraverso i neuroni glutammatergici - la corteccia prefrontale, l'ippocampo ventrale, l'amigdala basolaterale e il talamo - ricevono dopamina dai neuroni dopaminergici della regione tegmentale ventrale e sembrano essere i principali luoghi di rimodellamento delle vie dopaminergiche. L'area che riceve maggiore attenzione è la corteccia prefrontale mediale, con vie glutammatergiche discendenti dalla corteccia prefrontale mediale al nucleo accumbens e a diverse altre aree sottocorticali associate a comportamenti disadattivi e vulnerabilità individuale.
Ad esempio, l'acetilazione degli istoni è associata all'attivazione trascrizionale, a sua volta associata a un aumento della distanza tra i nucleosomi, controllata dalle istone acetiltransferasi (HAT) e dalle istone deacetilasi (HDAC). L'esposizione cronica ripetuta alla cocaina o ad altri psicostimolanti aumenta il livello complessivo di istone acetilazione nel nucleo accumbens (NAc), un'area chiave del cervello che fornisce la "ricompensa". Un aumento a breve termine del livello di acetilazione degli istoni determina una risposta comportamentale all'atto dell'uso di cocaina, modificando l'espressione dei promotori di BDNF b Cdk5. Questo provoca la desensibilizzazione dell'espressione di c-Fos.
Il potenziamento sinaptico è stato osservato nelle fibre afferenti dei neuroni spinali medi di proiezione D1 e D2 ed è stato mediato dal meccanismo di espressione postsinaptica. I meccanismi di induzione di questi cambiamenti sinaptici non sono stati sufficientemente studiati. Con l'esposizione cronica ai farmaci, possono essere coinvolti sempre più nodi e vie. In effetti, le conoscenze anatomiche e gli esperimenti confermano questo concetto.
La stimolazione della regione prelimbica più dorsale promuove l'uso di droga, mentre la stimolazione della regione infralimbica più ventrale inibisce la ricaduta dopo la morte del neurone. Entrambe le aree possono guidare e frenare la ricerca di droga, a seconda della situazione attuale e dei dati iniziali del paziente. Il modello migliorato considera i percorsi delle proiezioni dei singoli neuroni della corteccia prefrontale mediale/nucleo accumbens, che si interconnettono nelle regioni pre-limbiche e infralimbiche per raggiungere il nucleo accumbens e il suo guscio. Con la somministrazione regolare di farmaci, l'attività della regione infralimbica prevale su quella della regione prelimbica e l'inattivazione della regione infralimbica ripristina il comportamento intenzionale. Questo modello presuppone che gli indicatori abituali vengano raggiunti quando si passa dalla regione pre-limbica a quella infralimbica. Sono coinvolte anche altre aree della corteccia prefrontale, come la corteccia orbitofrontale, la cui disfunzione può contribuire all'abuso di droga. Se la corteccia prefrontale mediale e la corteccia orbitofrontale svolgono un ruolo nel rinnovamento del valore affettivo degli stimoli e del risultato dell'azione durante il comportamento intenzionale, la loro disfunzione può essere parte di condizioni patologiche con la dipendenza come sintomo chiave.
Lo sviluppo della tossicodipendenza inizia con la prima assunzione e si consolida gradualmente durante l'uso ripetuto, ma controllato, della droga. Con l'aumento dell'assunzione, il consumo di droga diventa vitale e porta alla perdita di controllo. Questo sviluppo può dipendere dalla formazione di un'abitudine, che diventa gradualmente sempre più pronunciata e che alla fine si qualifica come dipendenza.
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