A "Kutatási vegyi anyagok" rész már tartalmaz olyan ópiátokat, amelyek potenciálisan könnyen szintetizálhatók, és nagyon érdekes morfiumszerű hatásokkal rendelkeznek, minimális mellékhatásokkal és nem kívánt hatásokkal. A mellékhatások minimalizálása számos tényezőnek köszönhető, amelyeket részletesebben ismertetek. A μ-opioid receptorok a test számos különböző részén számos sejtben kifejeződnek: központi és perifériás neuronok, neuroendokrin, immun- és ektodermális sejtek. Emiatt a hosszú távú ópiátterápia számos mellékhatással jár, amelyek közé tartoznak: tolerancia, hiperalgézia, légzésdepresszió, hányinger, székrekedés és megerősítő hatások. A fenti mellékhatások függőséghez, bélrendszeri diszbiózishoz és a gliasejtek működésének megváltozásához vezetnek.
Régóta ismert, hogy számos G-fehérje kapcsolt receptor (GPCR) képes heterodimert alkotni más GPCR-ekkel (beleértve a μ-opioid receptorokat is). A heterodimerek nagy érdeklődésre tartanak számot, mert új funkcionális lehetőségeket kínálnak: alternatív lehetőség nyílik az opioid receptorok allosztérikus mechanizmusok segítségével történő modulálására. Emellett az opioidreceptorok "jelátvitele" és endo-/exocitózisa is nagymértékben megváltoztatható heterodimerizációval. Könnyen kitalálható, hogy ez egy új "terápiás ablakot" hoz létre, ami lehetőséget ad a mellékhatások minimalizálására. Ezek a heterodimerek általában az agy különböző részein fejeződnek ki, ami ismét egy új terápiás ablakot hoz létre.
Régóta ismert, hogy számos G-fehérje kapcsolt receptor (GPCR) képes heterodimert alkotni más GPCR-ekkel (beleértve a μ-opioid receptorokat is). A heterodimerek nagy érdeklődésre tartanak számot, mert új funkcionális lehetőségeket kínálnak: alternatív lehetőség nyílik az opioid receptorok allosztérikus mechanizmusok segítségével történő modulálására. Emellett az opioidreceptorok "jelátvitele" és endo-/exocitózisa is nagymértékben megváltoztatható heterodimerizációval. Könnyen kitalálható, hogy ez egy új "terápiás ablakot" hoz létre, ami lehetőséget ad a mellékhatások minimalizálására. Ezek a heterodimerek általában az agy különböző részein fejeződnek ki, ami ismét egy új terápiás ablakot hoz létre.
1. μ-delta heterodimer. Több [1] agonistát és antagonistát találtak erre a heterodimerre. A delta opioidreceptor aktiválása alloszterikusan elnyomja a μ-opioidreceptort. Ennek megfelelően a delta-opioid receptor antagonizmusa ebben a dimerben - növeli [2] a μ-opioid receptor G-fehérjéhez való kötődési képességét. Összezavarodott? Ennek a dimernek az internalizációja is megváltozik. Egyes mu agonisták (DAMGO, deltorfin II, SNC80 és metadon) mindkét receptor internalizációját indukálják, míg egyes agonisták (DADPE) nem [3].
E heterodimer internalizációjának kulcsfontosságú szabályozója az RTP4 [3] (golgi chaperon). A delta agonisták szintén ennek a heterodimernek az internalizációjához vezetnek. A delta-antagonisták (pl. naltribén-mezilát) azonban blokkolják ennek a heterodimernek az endocitózisát. Ezt a jelenséget "elfogult antagonizmusnak" nevezik - amikor a delta-opioid antagonisták blokkolják a heteroreceptor endocitózisát, és ezáltal fokozzák a μ-opioid receptorokon keresztül történő jelátvitelt. A béta-arrestin kötődés csökkentéséhez és a G-fehérje kötődésének növeléséhez ehhez a heterodimerhez a delta-antagonistákat és a μ-agonistákat egyszerre kell adagolni. Ebben az esetben a lehető legnagyobb analgéziát kapjuk [4] ettől a heteroreceptortól. Azt is kimutatták, hogy az ópiátok hosszan tartó alkalmazása esetén ezeknek a heteroreceptoroknak a száma nagymértékben megnő. Talán ez a tény játszik valamilyen szerepet az ópiáttoleranciában, és a probléma megoldásának egyik lehetséges módja egy olyan speciális fehérje bevezetése [5], amely elpusztítja ennek a heterodimernek a kialakulását, és egyben potenciálja a μ-agonistákból származó analgéziát.
2. A kutatók megállapították [6], hogy az árva GPR139 koexpresszálódik a μ-opioid receptorral, és gátló hatást gyakorol rá, mind a jelátvitelt elnyomja, mind az internalizációt növeli. Ha a GPR139 erősen expresszálódik, a μ-opioid receptor expressziója erősen csökken. A deletált GPR139-cel rendelkező egerek túlérzékenységet mutattak a morfium fájdalomcsillapító és erősítő hatásaival szemben. A GPR139 agonista JNJ-63533054 elnyomta a μ-agonista analgéziát. Érdekes módon ez a vizsgált anyag nagymértékben enyhítette az ópiátmegvonási szindrómát. A GPR139 antagonisták ezzel szemben fokozzák a μ-agonisták analgéziáját és csökkentik azok endocitózisát.
3. Vasopresszin 1b-μ-opioid heterodimer. Az AVP (argininvazopresszin) szabályozza a morfiumérzékenységet és a morfiumtolerancia kialakulását. A deletált V1b receptorral rendelkező egerek fájdalomérzékenysége és morfiumérzékenysége nőtt, és sokkal lassabban termeltek toleranciát. A szelektív V1b antagonista SSR149415 csökkentette a morfintolerancia termelődését és fokozta a morfium analgéziát. Úgy tűnik, hogy a V1b receptor aktiválása játszik főszerepet a béta-artézin e heterodimerhez való kötődésében.
Így a μ-opioid receptor heterodimerek agonistái a legígéretesebb célpontok az új pszichoaktív morfium-szerű anyagok (a kutatási vegyi anyagok részhez) megtalálására és tanulmányozására irányuló projektek során, amelyeknek egyenértékű rekreációs hatásuk és minimális mellékhatásuk lesz, valamint könnyen szintetizálhatók és a prekurzorok könnyen hozzáférhetők.
Használt irodalomE heterodimer internalizációjának kulcsfontosságú szabályozója az RTP4 [3] (golgi chaperon). A delta agonisták szintén ennek a heterodimernek az internalizációjához vezetnek. A delta-antagonisták (pl. naltribén-mezilát) azonban blokkolják ennek a heterodimernek az endocitózisát. Ezt a jelenséget "elfogult antagonizmusnak" nevezik - amikor a delta-opioid antagonisták blokkolják a heteroreceptor endocitózisát, és ezáltal fokozzák a μ-opioid receptorokon keresztül történő jelátvitelt. A béta-arrestin kötődés csökkentéséhez és a G-fehérje kötődésének növeléséhez ehhez a heterodimerhez a delta-antagonistákat és a μ-agonistákat egyszerre kell adagolni. Ebben az esetben a lehető legnagyobb analgéziát kapjuk [4] ettől a heteroreceptortól. Azt is kimutatták, hogy az ópiátok hosszan tartó alkalmazása esetén ezeknek a heteroreceptoroknak a száma nagymértékben megnő. Talán ez a tény játszik valamilyen szerepet az ópiáttoleranciában, és a probléma megoldásának egyik lehetséges módja egy olyan speciális fehérje bevezetése [5], amely elpusztítja ennek a heterodimernek a kialakulását, és egyben potenciálja a μ-agonistákból származó analgéziát.
2. A kutatók megállapították [6], hogy az árva GPR139 koexpresszálódik a μ-opioid receptorral, és gátló hatást gyakorol rá, mind a jelátvitelt elnyomja, mind az internalizációt növeli. Ha a GPR139 erősen expresszálódik, a μ-opioid receptor expressziója erősen csökken. A deletált GPR139-cel rendelkező egerek túlérzékenységet mutattak a morfium fájdalomcsillapító és erősítő hatásaival szemben. A GPR139 agonista JNJ-63533054 elnyomta a μ-agonista analgéziát. Érdekes módon ez a vizsgált anyag nagymértékben enyhítette az ópiátmegvonási szindrómát. A GPR139 antagonisták ezzel szemben fokozzák a μ-agonisták analgéziáját és csökkentik azok endocitózisát.
3. Vasopresszin 1b-μ-opioid heterodimer. Az AVP (argininvazopresszin) szabályozza a morfiumérzékenységet és a morfiumtolerancia kialakulását. A deletált V1b receptorral rendelkező egerek fájdalomérzékenysége és morfiumérzékenysége nőtt, és sokkal lassabban termeltek toleranciát. A szelektív V1b antagonista SSR149415 csökkentette a morfintolerancia termelődését és fokozta a morfium analgéziát. Úgy tűnik, hogy a V1b receptor aktiválása játszik főszerepet a béta-artézin e heterodimerhez való kötődésében.
Így a μ-opioid receptor heterodimerek agonistái a legígéretesebb célpontok az új pszichoaktív morfium-szerű anyagok (a kutatási vegyi anyagok részhez) megtalálására és tanulmányozására irányuló projektek során, amelyeknek egyenértékű rekreációs hatásuk és minimális mellékhatásuk lesz, valamint könnyen szintetizálhatók és a prekurzorok könnyen hozzáférhetők.
-
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
-
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
-
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
-
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
-
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078